几种常见氨基的烷基保护基的引入与脱除

在前面的文章中，我们综述了常见的烷氧羰基类氨基保护基，本文我们将综述另外一类常见的氨基保护基——烷基类保护基。这几种常见的保护基主要包括：三苯甲基（Trt）、苄基（Bn）、对甲氧基苄基（PMB）、2,4-二甲氧基苄基（DMB）。这类保护基主要的特点是：它们在碱性条件下都是稳定的，并且通常保护之后的氨基不太容易继续发生烷基化反应。与之对比的是，烷氧羰基保护之后的氨基，由于氮上的氢酸性增强，在碱性条件下容易发生进一步的烷基化反应。

（一）三苯甲基（Trt）

三苯甲基（Trt）是50年代开始用于多肽合成的，也被用于保护各种氨基，如氨基酸、青霉素、头孢霉素等。N-Trt-α-氨基酸的酯不能发生水解，需要较强的去保护条件，α-质子同样不易被脱去，这意味着，在分子中其他地方的酯可以选择性的水解。

在接肽反应中，Trt-氨基酸（除Trt-Gly和Trt-Ala以外）一般不能采用混合酸酐法接肽，Trt-氨基酸的酯不能水解，也就不能用叠氮法接肽，而只能采用DCC这类方法来接肽。但Trt的立体位阻只表现在对Trt-氨基酸的反应影响上，因此对长链肽的末端氨基的保护来说，Trt还是可用的，特别是对于带有含硫氨基酸的肽，由于不能采用催化氢解来实现Cbz和Boc之间的选择性脱去，采用Trt则将较好的选择。

1.1 三苯甲基（Trt）的引入

氨基与三苯基氯甲烷在碱性条件下很容易就可以发生反应。需要注意的是因Trt立体位阻很大 ，一般Trt-氨基酸酯难以皂化（除甘氨酸酯外），强烈条件（如高温）易引起消旋。另外，氨基酸上的氮原子如果需要引入三苯甲基（Trt），可以采用以下方法：（1）先制得Trt-氨基酸苄酯，再控制吸氢量选择性氢解，但有部分Trt被氢化，需除去伴生自由氨基酸；（2）用过量Trt-Cl，生成Trt-氨基酸三苯甲酯，然后用HCl/HOAc处理脱去三苯甲酯而得到Trt-氨基酸；（3）用Trt-Cl/Me3SiCl/Et3N和Trt-Cl/TMSCl/Et3N也容易得到Trt-氨基酸

引入保护基实例：

1.2 三苯甲基（Trt）的脱除

Trt容易用酸脱去，如用HOAc或50%（或75%）HOAc的水溶液在30℃或回流数分钟顺利除去。这时N-Boc和O-But可以稳定不动。其他如HCl/MeOH、HCl/CHCl3、HBr/HOAc和TFA都能很方便的脱去Trt。

Trt对酸的敏感程度还随所用的酸的不同而异，例如Trt对醋酸比较敏感，在80%的醋酸中，Trt的脱除速度大约比Boc快21,000倍，因而可以在Boc存在下选择性地脱去Trt,如用0.1M HBr/HOAc为试剂，Trt脱去速度反而慢于Boc。

Trt也能被催化氢解脱去，但脱去速度比O-苄基和N-Cbz要慢得多。根据所用试剂和脱去方法得不同，Trt被分解所形成的产物也不同（见下式）。

脱保护实例：

（二）苄基（Bn）

苄基（Bn）是也最稳定的氨基保护基之一，对大多数反应都是稳定的。酰胺的苄基，常规加氢方法不易脱除，可以通过Na/NH3脱除。

2.1 苄基（Bn）的引入

一般采用C6H4CH2Br或C6H4CH2Cl和K2CO3、DIPEA、NaH、Et3N在有机溶剂(如DMF、二氯甲烷和乙腈等)中反应来引入，或采用与苯甲醛在NaBH4、NaBH3CN或NaBH(OAc)3等还原剂的条件下，利用还原胺化制备。

引入保护基实例：

2.2 苄基（Bn）的脱除

Bn常用催化氢解脱去，如H2,20%Pd(OH)2/C、H2/Pd-C、H2/PdCl2、Pd/HCOOH或Pd-C/HCOOH、Pd-C/HCOONH4、Pd-C/NH2NH2或Pd-C/环已烯作氢源转移氢化. 在用催化氢化(H2, Pd/C)脱苄时,由于胺对钯催化剂的慢性毒化使得反应较慢通常较慢，甚至反应不彻底.一般加酸或Boc2O促进Bn的离去。催化氢解选择性：Cbz, -OBn>R2NBn

当分子中存在氢化敏感官能团时，一般常用的方法是CH3CHClOCOCl、溴腈和CCl3CH2COCl/CH3CN。也可以Li/MH3、Na/NH3、CAN。酰氨上的苄基一般较难用氢解脱除，此时可以用AlCl3进行脱除。

脱保护实例：

（三）对甲氧基苄基（PMB）

对甲氧基苄基（PMB）是也最稳定的氨基保护基之一。它对大多数反应都是稳定的，在Bn存在下，可用CAN或DDQ氧化选择脱PMB；同样，在Boc和叔丁酯存在下，可用CAN氧化选择脱PMB；也可用H2/Pd(OH)2去掉Bn，而保留PMB。

3.1 对甲氧基苄基（PMB）的引入

PMB一般采用氨基与MeOC6H4CH2Cl在碱性条件下（K2CO3、i-Pr2NEt等）在有机溶剂(如DMF、二氯甲烷和乙腈等)中反应来引入，也可以使用还原胺化的方法制备。

引入保护基实例：

3.2 对甲氧基苄基（PMB）的脱除

对甲氧基苄基（PMB）的脱去较多，一般使用CAN、 DDQ或SmI2氧化去保护，在TFA中加热脱去也经常应用。

脱保护实例：

（四）2,4-二甲氧基苄基（DMB）

2,4-二甲氧基苄基（DMB）是较稳定的氨基保护基之一, 对催化氢解较Cbz、PMB和Bn稳定，故用H2/8%Pd-C/EtOH处理，则可除去Bn，而保留N-DMB。注意不要用3,4-二甲氧基苄基、3,5－二甲氧基苄基代替2,4-二甲氧基苄基

同样，用Pd(PPh3)4/HOAc/THF处理，则可保留N-DMB, 而除去Alloc。酰胺的苄基，常规加氢方法不易脱除，但DMB和PMB容易脱除。另外，在设计合成路线时，2,4-二甲氧基苄胺可以被用为氨的等价物加以使用。

4.1 2,4-二甲氧基苄基（DMB）的引入

2,4-二甲氧基苄基（DMB）一般由还原胺化类引入，或2,4-二甲氧基苄胺作为氨基的等价体引入。

引入保护基实例：

4.2 2,4-二甲氧基苄基（DMB）的脱除

DMB容易用酸脱去，如用TFA, TsOH或HCl的有机溶液在0℃或室温即可顺利除去。其他如DDQ/CH2Cl2也能很方便的脱去DMB，而叔丁酯和N-Boc可以不受影响。

脱保护实例：

氨基的烷基保护基团虽然不像烷氧羰基保护基那么常用，但是在有些特定的合成中，展现出其独到的价值和作用。因此我们在合成中需要综合考虑各种保护基的优势和特点才能充分发挥它们的价值。

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